자폐는 유전적 요인과 환경적 요인의 뒤섞여 발생하는 것으로 보이지만 어떤 유전적, 환경적 요인이 중요한지는 일반적으로 분명하지 않다. 5-10 %의 자폐는 취약성XFragil X나 결절성 경화증tuberous sclerosis과 같은 하나의 심각한 유전적 결함과 연관이 있고, 이런 유전적 결함을 가진 사람 중 상당수가 자폐의 증상을 보인다. 하지만 90-95%의 경우, 하나의 심각한 결함과 연관이 있는 것이 아니라 많은 유전적 변이와 환경적 요인들이 복잡하게 얽혀있는 것으로 보인다.
최근 진행된 가장 광범위한 연구로 꼽히는 Hallmayer의 2011년 연구는 켈리포니에 살고있는 192쌍의 쌍둥이를 연구했는데, 일란성 쌍둥이 중 한 명이 자폐를 가지고 있을 때, 다른 쌍둥이가 자폐를 갖게될 가능성은 50-78%에 달했다. 하지만 형제 자매의 경우에는 그 결과가 조금 달랐다. 이란성 쌍둥이의 경우 두 쌍둥이가 모두 자폐를 갖게될 확률은 21-36%로 훨씬 낮았다. 이런 연구 결과에 기초해서 연구진들은 자폐 발생의 유전적 원인을 대략 38%, 환경적 원인을 대략 58%로 추정했다. 이 연구의 또 다른 해석은 특정한 유전적 변이는 특정한 환경적 요인에 더 취약하다는 것이다. 하지만 어떤 유전적 요인이 어떤 환경적 요인에 취약한지는 명확하지 않다.
만약 자폐를 가진 아이를 키우고 있다면, 그 부부 사이에서 태어날 미래 아이가 자폐를 갖게될 가능성은 대략 19%이다. 자폐를 가진 아동의 형제는 언어장애나 인지장애를 갖게 될 가능성이 더 크다. 자폐 아동의 동생들은 언어지연, 발달지연, 난독증과 같은 학습장애에 대해서 발달검사를 일찍 받는 게 좋은데, 이런 장애들이 자폐 형제들에게 나타날 가능성은 25%이다.
어떤 환경적 요인이 자폐의 발생률을 증가시키는지에 대한 일반적 합의는 없다. 자폐autism라는 단어가 특정한 증상을 공유하는 다양한 사람들을 통칭하는 명칭이기 때문에, 그 증상들을 발생시키는 요인의 수는 매우 많다. 과학적인 증거가 있어 의심이 되는 환경적 원인으로는 음식 알레르기, 살충제, 중금속, 구강 항생제의 남용, 필수 영양소의 결핍, 임신 기간 중 초음파 사용 등이 있다.
한 연구에 의하면 자폐아동의 엄마 중 12%는 태아 뇌조직에 대한 항체를 가지고 있고, 그 항체들이 정상적인 발달을 방해하는 것으로 동물 실험결과 확인되었다. 많은 자폐아동들이 면역체계에 이상이 있고, 그 이상이 그들의 증상을 발생시키는 것으로 의심되고 있다. 면역체계의 70%는 장과 연관이 있고, 자폐아동은 장내 문제가 자주 발생한다.
한 연구에 의하면 자폐 아동의 엄마 중 40%는 메틸화 능력(단백질 전환 능력)과 글루타치온(독성 금속에 저항하는 중요한 항산화제) 생산능력에 문제가 있다. 이러한 문제들은 폴리닌산과 비타민 B12를 통해 치료 가능하고, 자폐아동을 낳게될 가능성은 낮아질 수 있다. 이 문제들은 자폐아동들에게서도 많이 나타나며, 플로닌산과 비타민 B12를 사용한 치료법도 증상을 개선할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
